Torino 1 - GEA

Responsabile: Dott.ssa Simona Corso

PROTOCOLLO TORINO 1

GEA (Gastro-Esophageal molecularly Annotated platform) PROJECT

(Responsabile: D.ssa S. Giordano,  D.ssa S. Corso)

simona.corso@ircc.it

PROGETTO GEA (Gastro-Esophageal molecularly Annotated platform):

Generazione di una piattaforma di xenopazienti di tumore gastro-esofageo per identificare e validare bersagli molecolari.

Razionale e scopo del progetto

• Ad oggi, poche possibilità terapeutiche sono disponibili per i tumori gastroesofagei, e una sola ‘targeted therapy’ è stata approvata (il Trastuzumab in tumori avanzati con overespressione di HER2).

C’e’ sicuramente urgenza di nuove opzioni terapeutiche.

• Dal punto di vista genetico e molecolare, i tumori gastroesofagei sono stati poco caratterizzati rispetto ad altri tipi di neoplasie. Studi recenti indicano che più di un terzo di questi tumori presenta amplificazione  genica di FGFR2, HER2, EGFR, MET o KRAS, e che  il 5% ha mutazioni di PI3K. Per questi geni (con l’eccezione di KRAS) esistono terapie molecolari approvate o in trial clinico.

• Il successo delle Terapie Molecolari dipende :

1. dall’identificazione di un bersaglio molecolare (tramite caratterizzazione molecolare/genetica dei tumori dei pazienti, e identificazione di alterazioni in geni “driver” della tumorigenesi)
2. dalla validazione biologica di tali bersagli (non sempre un “driver” e’ un buon bersaglio, vedi l’esempio eclatante della mutazione V600E in BRAF, predittiva di risposta a Vemurafenib nel melanoma ma non nel tumore del colon).
3. Dall’identificazione della giusta combinazione di inibitori per quel determinato bersaglio molecolare (l’efficacia di farmaci diversi diretti contro lo stesso bersaglio può dipendere dal contesto tumorale)

Ad oggi, la strategia più promettente per soddisfare contemporaneamente i punti precedenti sembra essere l’utilizzo degli XENOPAZIENTI. Una piccola porzione del tumore di ogni singolo paziente viene impiantata in topi immunocompromessi, e cresce sottocute mantenendo le caratteristiche istopatologiche e genetiche del tumore di origine. Il tumore, una volta cresciuto, può essere ritrapiantato in molteplici topi, per formare coorti con un tumore identico, che possono essere sottoposte a trattamenti con farmaci e combinazioni di farmaci diverse (Bertotti A. et al, Cancer Discovery 2011;1:508-523)

.Lo scopo del progetto e’ quello di generare una piattaforma di xenopazienti di tumore gastro-esofageo, annotati dal punto di vista molecolare, al fine di identificare e validare possibili bersagli molecolari, partendo dagli ipotetici bersagli suggeriti dalla letteratura – FGFR2, HER2, EGFR, MET, KRAS, PI3K (mai validati sperimentalmente in modo da soddisfare i 3 punti citati in precedenza), per arrivare all’identificazione di nuovi possibili bersagli.

Disegno del Progetto

Il Progetto GEA  (Gastro-Esophageal molecularly Annotated platform)

prevede due studi separati, uno propedeutico all’altro:

1. SURVEILLANCE-GEA
2. TRANSLATIONAL-GEA

1. SURVEILLANCE-GEA

Il progetto di Surveillance  prevede la raccolta di tutti i pazienti di carcinoma gastro-esofageo pervenuti alle anatomie patologiche dei centri partecipanti in 6 mesi (nei 6 mesi antecedenti la data di inzio dello studio, presumibilmente il 1° gennaio 2014). Poiché lo studio sarà retrospettico, occorrerà solo trasmettere la notifica al Comitato Etico.

• I pazienti dovranno essere inseriti in un database comune. Le informazioni richieste saranno unicamente quelle strettamente indispensabili (dati anagrafici paziente, stadio tumore, eventuali terapie/chirurgia, eventuale recidiva, eventuale decesso).

• Sarà richiesta la spedizione di 10-20 fettine FFPE (spessore 5 µm) per le analisi molecolari. La spedizione avverà tramite DHL prepagato.

Il progetto di surveillance indicherà l’incidenza realistica dei casi accessibili, la reale prevalenza dei geni di interesse, la fattibilità e i costi. L’analisi dei dati raccolti in questa fase del progetto porterà inoltre ad un manoscritto (bozza prevista per giugno 2014).

Nel progetto di surveillance rientreranno:

- tutti i setting clinici (anche pazienti che hanno fatto chemoterapia neoadiuvante)

-sia k gastrici che esofago-gastrici

-solo adenocarcinomi (no k squamosi)

-biopsie e/o macrobiopsie se il materiale prelevato permetterà di dare alla ricerca almeno 10 vetrini) per effettuare l’analisi molecolare.

    2. TRANSLATIONAL-GEA

Il progetto Traslazionale avrà inizio a seguito dei risultati del progetto di surveillance.

Il disegno del progetto prevede:

• che ogni caso elegibile sia registrato in apposito database (e sia fatto firmare il consenso informato dell’apposito Protocollo, preventivamente approvato dal Comitato Etico di ciascun centro partecipante, per autorizzare l’impianto in topo del tessuto del paziente);
•  che sia recuperato e spedito un campione di tessuto tumorale fresco (e della controparte peritumorale normale);
• che sia effettuato un follow-up ogni 6 mesi.

Nel progetto Traslazionale rientreranno:

- possibilmente solo pazienti NON sottoposti a neoadiuvante

- sia k gastrici che esofago-gastrici

- solo adenocarcinomi (no k squamosi)

- tutti gli stadi con identificazione macroscopica, sottoposti a chirurgia

Le criticità di questa fase saranno:

• le interazioni tra tanti “attori” (chirurgo, anatomopatologo, oncologo medico), che dovranno fare “squadra”;
• l’identificazione di un “regista” per ogni centro (che sarà il punto di riferimento di tutti gli “attori” di quel centro e che sarà in diretto contatto con l’organizzatore della logistica, il Dr. Cosimo Martino a Candiolo);
• il fatto che il lavoro al centro non sarà retribuito (tutto il resto si);
• la necessità di approvazione del protocollo da parte del Comitato Etico di ciascun centro (per lo studio di Surveillance, in quanto retrospettico, verrà solo trasmessa la notifica al Comitato Etico).

La logistica della raccolta e del trasporto sono fondamentali per la riuscita del progetto, in quanto la qualiità del campione da impiantare è il principale fattore che determina l’attecchimento in topo.

• Ad ogni centro verranno forniti i kit di raccolta (contenenti: Scatola termica di polistirolo, cold pack ice, Falcon con terreno o soluzione IGL-1, etichette).
• Il paziente che entrerà nel progetto dovrà essere preferibilmente operato in mattinata, in modo da permettere l’impianto in topo in giornata (nel caso di centri in Torino e prima cintura, che spediranno il pezzo a Candiolo tramite Taxi prepagato) o di spedire il campione in giornata (in apposita soluzione IGL-1 per preservare la vitalità del pezzo) tramite DHL prepagata (per centri fuori Torino).
• Il tempo che intercorre tra l’intervento chirurgico e la selezione dei frammenti di tessuto in anatomia patologica (e il conseguente confezionamento del kit di spedizione) non dovrebbe superare i 30 minuti.

Per ottimizzare queste procedure cercando di ridurre al minimo la routine lavorativa, verranno studiate soluzioni ‘ad hoc’ per ogni centro partecipante, tramite visita in loco da parte degli organizzatori.

I  campioni raccolti verranno utilizzati per i) fornire una diagnosi molecolare per ciascun caso (con lo stesso protocollo utilizzato nello studio di surveillance) e ii) generare una coorte di “xenopazienti” con tumore geneticamente ed istologicamente identico a quello di ciascun paziente.

Ciò permetterà di formulare ipotesi per trials molecolari e, eventualmente, per avviare co-clinical trials (trial preclinico sugli avatar murini e, successivamente, trial clinico sugli stessi pazienti corrispondenti agli avatar, se ancora in vita).

ADESIONI CONFERMATE:

TORINO, MILANO HUMANITAS, VERONA, SIENA, FORLI’, TREVIGLIO, VARESE

N.B. IL PROGETTO OSSERVAZIONALE NON HA BISOGNO DELL’APPROVAZIONE DA PARTE DEL C.E.