Responsabile: Dott. Stefano de Pascale

Enteral feeding in Multimodality treatment for Locally Advanced Gastric cancer - EMLAG trial

Responsabile: Dott. Stefano de Pascale

stefano.depascale@gmail.com

Introduzione

Nonostante un calo d’incidenza registrato dall’OMS, il tumore dello stomaco rappresenta a tutt’oggi la terza causa di morte cancro-correlata a livello mondiale, con una spettanza di vita a 5 anni, del 25% [1]. I capisaldi del trattamento del cancro gastrico si fondano sull’attuazione di protocolli multimodali, dove la chirurgia si trova associata alla chemioterapia e/o radioterapia, adiuvante, neoadiuvante o peri-operatoria. Dopo la pubblicazione del MAGIC trial [2] nel 2006, in Europa lo standard terapeutico è diventato l’approccio perioperatorio, ovvero chemioterapia neoadiuvante, chirurgia e chemioterapia adiuvante. Nonostante i miglioramenti della tecnica chirurgica e della gestione peri-operatoria dei pazienti, la chirurgia gastrica rimane gravata da un alto tasso di morbidità, riportato in letteratura tra il 40% ed il 50% [3]. L’alto tasso di complicanze post-operatorie rappresenta, a sua volta, uno dei fattori alla base della bassa tolleranza alla chemioterapia adiuvante e alla sua conseguente interruzione. Difatti solo il 42% dei pazienti candidati allo schema MAGIC, è arrivato a completare la fase adiuvante del trattamento peri-operatorio [3]. L’identificazione e la prevenzione dei fattori di rischio per le complicanze post operatorie e per la bassa compliance alla chemioterapia, rappresentano quindi degli obiettivi essenziali nel percorso di cura del cancro gastrico, e potrebbero avere delle ripercussioni positive direttamente sulla sopravvivenza dei pazienti. Uno dei più importanti fattori di rischio studiati in letteratura è la malnutrizione, che è stata largamente dimostrata essere correlata allo sviluppo complicanze chirurgiche e alla tossicità alla chemioterapia [4, 5]. Dalle casistiche pubblicate, si evince come la malnutrizione nei pazienti con tumore dello stomaco, sia un problema molto diffuso: il 40% e l’80% dei malati risulta infatti malnutrito e tra il 50% e l’80% dei casi, viene riferita alla diagnosi una perdita del peso corporeo [5, 6]. Nonostante questo preoccupante dato e nonostante le linee guida delle più importanti società sulla nutrizione (ESPEN ed ASPEN) raccomandino la valutazione specifica di tutti i malati a rischio, la valutazione dello stato nutrizionale dei pazienti con tumore gastrico non rientra a tutt’oggi come routine nella pratica clinica [7]. La correzione di uno stato nutrizionale alterato può quindi rappresentare uno degli obiettivi da perseguire, allo scopo di ridurre le complicanze post operatorie e aumentare la compliance alla chemioterapia. Diversi studi in letteratura hanno indagato il ruolo della nutrizione nei pazienti affetti da tumore, dimostrando come alcune complicanze, soprattutto quelle infettive, si riducessero nel gruppo di pazienti, cui veniva somministrato un supporto nutrizionale [8, 9]. Nonostante le società scientifiche raccomandino fortemente un supporto nutrizionale ai malati a rischio, non esistono evidenze di Grado A, basate quindi su trial multicentrici ben strutturati. Unanime consenso invece è stato raggiunto a riguardo del tipo di nutrizione da utilizzare come supporto. Diversi trials hanno, infatti, dimostrato come la nutrizione enterale, rispetto a quella parenterale, sia associata ad una riduzione dei costi, complicanze infettive e durata dell’ospedalizzazione [10, 11]. In base a questi presupposti questo studio intende valutare, nei pazienti con tumore gastrico localmente avanzato, candidati a trattamento multimodale peri-operatorio con schema FLOT o FOLFOX, il ruolo della nutrizione enterale nell’aumentare la compliance all’intero trattamento.

Obiettivi

Primario.

Valutare la compliance, intesa come numero di pazienti che completano il trattamento perioperatorio nei due gruppi.

Secondari.

Valutare la qualità di vita e lo stato nutrizionale dei pazienti arruolati nei due gruppi durante le varie fasi del trattamento, analizzare i dati intraoperatori, le complicanze durante il trattamento chemio/radioterapico preoperatorio e postoperatorio postoperatorie e le complicanze digiunostomia-correlate. Obiettivi secondari dello studio sono, inoltre, l’overall survival e la recurrence rate.

Disegno dello studio

Studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato controllato (1:1) versus trattamento peri-operatorio standard.

Criteri di inclusione

Sono includibili pazienti con tumore gastrico localmente avanzato, con più di 18 anni, valutati con una visita presso l’UO di Chirurgia Generale 2, ASST Spedali Civili di Brescia, o in uno dei centri in cui il Comitato Etico abbia mostrato parere favorevole all’attuazione del presente studio. Tali pazienti dovranno essere candidati a trattamento multimodale peri-operatorio (terapia preoperatoria, chirurgia e terapia postoperatoria) con schema FLOT o FOLFOX.

• Comprovata istologia di cancro gastrico (Siewert 3 inclusi)

• Indicazione a trattamento multimodale con schema FLOT o FOLFOX

• Laparoscopia/laparotomia esplorativa di staging associata a lavaggio peritoneale

• Età > 18 anni • Spettanza di vita > 3 mesi

• Valutazione nutrizionale

• Pazienti femmina con negatività alla Gonadotropina Corionica Humana Beta (βHCG)

• Paziente in grado di fornire un consenso informato scritto

Criteri di esclusione

• Siewert 1-2

• Carcinoma squamocellulare

• Pazienti con gastric outlet obstruction

• Gravi condizioni cliniche tali da compromettere l’aderenza al protocollo

• Pazienti con neoplasia metastatica (compresa la positività al lavaggio peritoneale)

• Anamnesi di precedenti neoplasie negli ultimi 5 anni (ad esclusione di basalioma in situ e carcinoma della cervice uterina in situ, efficacemente trattati)

• Pazienti in stato gravidico

Protocollo di studio

Lo studio comporta l’esecuzione della laparoscopia/laparotomia esplorativa e, una volta escluse localizzazioni secondarie, il paziente verrà randomizzato per il confezionamento o meno della digiunostomia nutrizionale. La nutrizione enterale (es. Novasource GI protein) verrà continuata per tutta la durata del trattamento peri-operatorio e la dose verrà adeguata a seconda del grado di malnutrizione per raggiungere l’intake calorico adeguato. Tali dosi potranno essere modificate durante le visite di controllo. Il paziente potrà liberamente alimentarsi, se in grado di farlo, durante l’intera durata dello studio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a screening nutrizionale mediante l’esecuzione di esami ematici e secondo le linee guida ESPEN, attraverso il sistema NRS-2000 e verranno seguiti con regolari visite dietetiche-nutrizionali a partire dalla prima visita, al momento dell’adesione allo studio. Verrà fornito un diario alimentare ad ogni singolo paziente. Al termine del trattamento preoperatorio sarà valutata l’eventuale tossicità ai farmaci e l’eventuale drop out; saranno raccolti dati intraoperatori e al termine della chirurgia la morbi-mortalità a 30 e 60 giorni e al termine della chemio / radioterapia l’eventuale tossicità e drop out. I dati saranno poi confrontati tra i due gruppi. Durante le visite di controllo ai pazienti verranno forniti due questionari per il calcolo della qualità di vita (EORTC 30 e STO 22) e uno per il la valutazione del performance status (Karnofsky) [vedi schema studio]. Non sono previste modifiche della tecnica chirurgica standard di gastrectomia totale o subtotale, laparoscopica o laparotomica. Saranno raccolti i dati anagrafici e clinici dei pazienti [vedi scheda raccolta dati] e i dati relativi alle complicanze post operatorie che saranno classificate sec. Clavien – Dindo [12]. Il follow-up clinico dei pazienti dimessi avverrà in un ambulatorio dedicato con le seguenti tempistiche e modalità:

- Visita 1 (V1): visita iniziale; firma del consenso allo studio; valutazione nutrizionale, della qualità di vita e del performance status (Karnofsky PS; EORTC QLQ 30/STO 22) ;

- Visita 2 (V2): entro 10 giorni dal termine della chemioterapia neoadiuvante: valutazione nutrizionale, della qualità di vita, del performance status (Karnofsky PS; EORTC QLQ 30/STO 22) e valutazione di eventuali eventi avversi correlati ai trattamenti intercorsi;

- Visita 3 (V3): alla dimissione; valutazione nutrizionale, della qualità di vita, del performance status (Karnofsky PS; EORTC QLQ 30/STO 22) e valutazione di eventuali eventi avversi correlati ai trattamenti intercorsi;

- Visita 4 (V4): 8 settimane post chirurgia (entro 10 dall’inizio del trattamento postoperatorio) ; valutazione nutrizionale, della qualità di vita, del performance status (Karnofsky PS; EORTC QLQ 30/STO 22) e valutazione di eventuali eventi avversi correlati ai trattamenti intercorsi ;

- Visita 5 (V5): 30 giorni dopo il termine della chemio/radioterapia postoperatoria valutazione nutrizionale, della qualità di vita, del performance status (Karnofsky PS; EORTC QLQ 30/STO 22) e valutazione di eventuali eventi avversi correlati ai trattamenti intercorsi.

Analisi statistica

Il disegno dello studio prevede di arruolare 180 pazienti di cui 90 indirizzati a trattamento peri-operatorio standard e 90 indirizzati a trattamento peri-operatorio con nutrizione enterale. L’appartenenza ai due gruppi verrà definita mediante una lista di randomizzazione computerizzata, che verrà inviata, dal centro coordinatore, ai vari centri partecipanti dopo che abbiano fornito la relativa accettazione del protocollo da parte del proprio comitato etico. La lista di randomizzazione verrà creata mediante l’utilizzo del programma Random.org. La dimensione del campione da arruolare è stata definita per garantire una probabilità dell’80% di rilevare una differenza significativa tra l’ipotesi nulla che in entrambi i gruppi l'incidenza di drop out al trattamento peri-operatorio sia >50% e l'ipotesi alternativa in cui l'incidenza di drop out al trattamento sia ridotta al 30% o meno. Il confronto della compliance, intesa come numero di pazienti che completano il trattamento perioperatorio nei due gruppi avverrà alla fine del periodo di osservazione . Sarà utilizzato un χ2 con livello di significatività posto a 0.05 per confrontare il tasso d’interruzione del trattamento nei due gruppi e per le altre variabili categoriche ed il t-test per le variabili continue. Per l’analisi statistica sarà utilizzata la 22° edizione del software SPSS per Windows.

Centri Partecipanti

Il presente protocollo è stato presentato durante incontri del GIRCG (Gruppo Italiano Ricerca Cancro Gastrico) e durante incontri della SICO (Società Italiana Chirurgia Oncologica). Centri con interesse alla partecipazione:

• U.O Chirurgia Gastroenterologica, Responsabile R. Rosati. Università Vita Salute San Raffaele Milano.

• U.O Chirurgia Generale 2 ad indirizzo oncologico, Responsabile G. Sgroi. ASST Bergamo Ovest, Treviglio.

• U.O Chirurgia Generale a indirizzo oncologico. Responsabile F. Roviello. Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

• U.O Chirurgia Generale Gastroenterologica e Miniinvasiva, Responsabile G. Ercolani. Azienda USL della Romagna, Forlì • U.O Chirurgia Generale ed esofago e stomaco. Responsabile G. De Manzoni. Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona.

• U.O Chirurgia dell’esofago. Responsabile S. Santi. Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa.

• U.O Chirurgia Generale 1. Responsabile M. Degiuli. Azienda OspedalieraUniversitaria S. Luigi Gonzaga, Torino

Bibliografia

1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374–1403.

2. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.

3. Mocellin S, McCulloch P, Kazi H, Gama-Rodrigues JJ, Yuan Y, Nitti D. Extent of lymph node dissection for adenocarcinoma of the stomach. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 12;(8):CD001964.

4. Isenring E, Cross G, Daniels L et al. Validity of the malnutrition screening tool as an effective predictor of nutritional risk in oncology outpatients receiving chemotherapy. Support Care Cancer. 2006;14:1152-6.

5. Mariette C, De Botton ML, Piessen G. Surgery in esophageal and gastric cancer patients: what is the role for nutrition support in your daily practice? Ann Surg Oncol. 2012;19:2128-3. 6. Thoresen L, Fjeldstad I, Krogstad K, Kaasa S, Falkmer UG. Nutritional status of patients with advanced cancer: the value of using the subjective global assessment of nutritional status as a screening tool. Palliat Med 2000;01:33e42.

7. Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O, Stanga Z; Ad Hoc ESPEN Working Group. Nutritional risk screening (NRS 2002): a new method based on an analysis of controlled clinical trials. Clin Nutr. 2003 Jun;22(3):321-36.

8. Beier-Holgersen R, Boesby S. Influence of postoperative enteral nutrition on postsurgical infections. Gut. 1996 Dec;39(6):833-5. 9. Ligthart-Melis GC, Weijs PJ, te Boveldt ND, Buskermolen S, Earthman CP, Verheul HM, de Lange- de Klerk ES, van Weyenberg SJ, van der Peet DL